El alzhéimer puede ser hereditario y de aparición temprana, como el caso de una familia colombiana, aunque algunos portan variantes genéticas que les dan cierta protección. El estudio continuado de una de ellas reveló que basta con tener solo una copia para retrasar la aparición de la enfermedad cinco años.
Una familia colombiana es conocida desde hace años por ser portadora de la llamada mutación Paisa en el gen PSEN1, poco frecuente, pero que predispone a sufrir alzhéimer autosómico dominante (basta con recibir el gen de uno de los padres) de inicio temprano.
La familia está formada por unos 6,000 parientes consanguíneos -vivos y muertos- de los que 1,200 son portadores de la mutación. Los afectados suelen desarrollar deterioro cognitivo leve hacia los 44 años, demencia a los 49 y fallecen por complicaciones a los 60.
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El seguimiento de este grupo llevó a identificar a dos personas, ya fallecidas, que además de la mutación tenían cada uno de ellos una variante genética diferente que retrasó la aparición del alzhéimer.
Un nuevo estudio encabezado por el Mass General Brigham, una red de hospitales con sede en Boston (EE.UU.) y que publica The New England Journal of Medicine ha profundizado en una de esas variantes, la ‘APOE3 Christchurch’ (APOE3Ch), y añade nuevos indicios de que la investigación podría apuntar a una nueva diana terapéutica.
La APOE3Ch fue identificada en 2019 como potencialmente protectora contra el alzhéimer por el caso de una mujer que tenía dos copias de esa rara variante. Ella no desarrolló deterioro cognitivo hasta los 70 años, es decir, tres décadas más tarde de lo esperado.
Los investigadores han identificado ahora a 27 familiares que, en lugar de dos copias de la variante, son portadores solo de una, y en los que se retrasó en cinco años la aparición del alzhéimer en comparación con quienes no la tienen.
Una sola variante, ‘cierto grado’ de protección
El estudio concluye que basta con tener una sola copia de la variante APOE3Ch para conferir ‘cierto grado de protección’, aunque menos pronunciada que cuando se portan dos copias.
Este hallazgo tiene “importantes implicaciones para el desarrollo de fármacos, pues sugieren los efectos potenciales de dirigirse a esta vía genética”, destacó el Mass General Brigham en un comunicado.
“Nuestro estudio original nos decía que la protección era posible y eso era un dato importante, pero si una persona necesita dos copias de una variante genética rara, todo se reduce a la suerte”, afirmó Joseph F. Arboleda-Velasquez, coautor principal del trabajo.
El investigador remarcó que el nuevo estudio es ‘significativo’ porque aumenta la confianza en que “esta diana no solo es protectora, sino que se puede farmacovigilar. Creemos que las terapias inspiradas en humanos protegidos tienen muchas más probabilidades de funcionar y de ser más seguras”.
Los escáneres de las personas examinadas mostraron niveles más bajos de proteína tau, que forma unos ovillos característicos de la enfermedad, además de una actividad metabólica preservada en zonas típicamente implicadas en el alzhéimer.
El equipo también analizó muestras de autopsias de cuatro individuos fallecidos que mostraban menos patología en los vasos sanguíneos, una característica que parece importante para los efectos protectores de APOE3Ch.
40 años de seguimiento
La familia portadora de la mutación Paisa fue localizada por el investigador Francisco Lopera, director del Grupo de Neurociencias de Antioquia en Medellín (Colombia), coautor de los estudios y que ha seguido a sus miembros durante los últimos 40 años.
El mismo equipo de investigación identificó en 2023 otra variante genética de resiliencia llamada Reelin-COLBOS, en un hombre que permaneció sin deterioro cognitivo hasta los 67 años, progresó a demencia moderada a los 72 y falleció a los 74.
Los autores señalan que el nuevo estudio se limitó a un número relativamente pequeño de personas portadoras de la mutación Paisa y de la variante APOE3Ch en una única familia extensa, por lo que otros estudios deberían incluir muestras más amplias y étnicamente más diversas de la enfermedad.
De esta forma se podría arrojar más luz sobre el efecto protector de la variante APOE3Ch y ayudar a determinar si los hallazgos de la familia en Colombia podrían traducirse en descubrimientos relevantes para el tratamiento de las formas esporádicas de la enfermedad de alzhéimer.
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